Tumores Pulmonares
«Riesgo de cáncer de pulmón y polimorfismos de los genes relacionados con el metabolismo de los carcinógenos del humo del tabaco: glutation S-transferasa (GST) y epóxido hidrolasa microsomial (HYL1)»
Investigadores
Carmen Muñoz Esteban
Servicio de Neumología. Hospital Clínico Universitario de Valencia
María Eugenia Armengod González
Laboratorio de Genética Molecular. Instituto de Investigaciones Citológicas. Fundación
Valenciana de Investigaciones Biomédicas.
María Amelia Insa Mollá
Servicio de Oncología y Hematología. Hospital Clínico Universitario de Valencia
Felipe Javier Chaves Martínez
Departament de Medicina. Universitat de Valencia.
José Franco Serrano
Servicio de Neumología. Hospital Clínico Universitario de Valencia
Brian Vila Auli
Servicio de Neumología. Hospital Clínico Universitario de Valencia
Introducción
Diversas sustancias químicas presentes en el humo del tabaco han demostrado ser potentes carcinógenos que producen alteraciones tanto en los oncogenes como en los genes supresores tumorales. La susceptibilidad individual para desarrollar cáncer de pulmón probablemente está ligada a factores genéticos del huésped que modulan el metabolismo (activación o detoxificación) de los carcinógenos ambientales. Los hidrocarbonos poliaromáticos (HPAs), particularmente benzo[a]pireno (B[a]P), las nitrosaminas específicas del humo del tabaco y las aminas aromáticas requieren activación a través de los enzimas del citocromo P450 (CYP1) para actuar como carcinógenos. La epóxido hidrolasa microsomial (HYL1), una vez iniciado el proceso metabólico por los enzimas CYP, interviene en la formación de epóxidos secundarios altamente tóxicos para el DNA. Por otra parte, un estado celular prooxidante promueve el crecimiento neoplásico de las células por lo que los polimorfismos de los genes que codifican las enzimas relacionadas con el estrés oxidativo podrían modificar el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón. La actividad de la glutation S-transferasa (GST) interviene en la detoxificación de productos carcinógenos del tabaco y previene la formación de “DNA-adducts”.
Hipótesis
La variabilidad de los genes que modulan el metabolismo de los carcinógenos del humo del tabaco podría explicar la susceptibilidad individual al cáncer de pulmón, sin embargo existen diferencias según la población estudiada.
Objetivo
Estudiar la asociación entre el riesgo de cáncer de pulmón y los polimorfismos de los genes que modulan el metabolismo de los carcinógenos del humo del tabaco: GSTM1, GSTT1 y HYL1.
Material y método
Estudio prospectivo de casos y controles. Casos: enfermos diagnosticados de cáncer de pulmón durante 2 años. Controles: Individuos sin cáncer, con historia tabáquica, sexo y edad +- 5 años similar a los casos. Tamaño de la muestra: 250 casos y 250 controles. El tamaño de la muestra se ha calculado para una prevalencia de los polimorfismos entre un 10% y un 60% en la población caucasiana, con una previsión de incremento del riesgo entre el 50% y el 15%, asumiendo un error Alfa 0,05, un error Beta 0,20 y una estimación de pérdidas del 5%. Variables; demográficas, historia profesional y hábitos, antecedentes familiares y personales de cáncer, tipo histológico, estadio al diagnóstico e historia de tabaquismo. Mediciones: El DNA de pacientes y controles se obtendrá a partir de células de sangre periférica y para las reacciones de amplificación de DNA (PCR y PCR multiplex) se utilizará Taq DNA polimerasa y oligonucleótidos. Para analizar RFLPs se digerirán los productos de PCR mediante enzimas de restricción y los alelos nulos de los genes GSTM1 y GSTT1 se estudiarán mediante PCR multiplex. Análisis estadístico: el riesgo de cáncer de pulmón para cada polimorfismo individual o combinado se calculará mediante la odds ratio y se realizará un análisis multivariante para valorar el posible efecto de factores de confusión.
Limitaciones potenciales
La prevalencia de determinados genotipos o el riesgo genotípico de cáncer de pulmón en la población estudiada podrían ser pequeños, lo que obligaría a incrementar el número de casos prolongando el tiempo del estudio.